HJCET  >> Vol. 9 No. 6 (November 2019)

    手性藥物拆分的新進展及未來發展方向
    New Progress and Future Development of Chiral Drug Resolution

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作者:  

鄭 爽,王詩夢:錦州醫科大學,第一臨床醫學院,遼寧 錦州;
繆馨漫:錦州醫科大學,基礎醫學院,遼寧 錦州;
楊殿深,付純剛,錢 昆:錦州醫科大學,公共基礎學院,遼寧 錦州

關鍵詞:
手性藥物的拆分聚整體柱毛細管電泳薄層色譜法分子印跡復合膜Resolution of Chiral Drugs Polymer Monolithic Capillary Electrophoresis Thin Layer Chromatography Molecularly Imprinted Composite Membrane

摘要:

手性作為自然界的一種常見的物理現象,普遍存在于生物體中。手性物質的結構就像左右手一樣能重合,而又存在著一些差異。由于手性分子的空間立體結構不同,兩種化合物可能表現出具有顯著差異的化學性質。這會影響反應效率,反應活性,甚至藥性和毒性。目前知網中收錄了關于手性藥物的文獻有715篇,其中關于手性拆分方法的文獻僅有114篇。這里敘述了幾種當前熱門的拆手性分方法,簡單介紹了手性藥物在醫藥領域的重要性,概述近年來手性藥物拆分方法的優缺點,整理了最新的研究提取及制備手性藥物的文獻,希望為研究手性藥物略盡綿薄之力。

Chirality, as a common physical phenomenon in nature, is ubiquitous in organisms. The structure of chiral substances can overlap like the left and right hands, but there are some differences. Because of the different stereoscopic structures of chiral molecules, the two compounds may exhibit significant differences in chemical properties. This will affect the reaction efficiency, reactivity, and even pharmacology and toxicity. At present, there are 715 articles about chiral drugs in CNKI (China National Knowledge Infrastructure), of which only 114 are about chiral resolution methods. This paper describes several popular chiral separation methods, briefly introduces the importance of chiral drugs in the field of medicine, summarizes the advantages and disadvantages of chiral drug separation methods in recent years, and collates the latest research literature on extraction and preparation of chiral drugs, hoping to make a little contribution to the study of chiral drugs.

1. 引言

手性是一種普遍的物質性質,手性分子無論是對于生命還是科學都有著巨大的意義,比如許多的藥物分子是具有手性的。而手性分子只能在手性環境下被區分,在非手性環境下,其物理性質和化學性質基本上是一致的 [1]。雖然其物理化學性質基本相同,但是由于藥物分子所作用的受體或靶位是氨基酸、核苷、膜等組成的手性蛋白質和核酸大分子等,它們對與其結合的藥物分子的空間立體構型有一定的要求,因此,對映體藥物在體內往往呈現很大的藥效學,藥動學等方面的差異 [2]。一場悲劇,就是所謂的“沙利度胺災難”:成千上萬的嬰兒出生時由于孕婦濫用S-沙利度胺造成1萬余例畸形“海豹兒” [3]。直到20世紀80年代,才開發出有效的方法來制備高對映體純度藥物 [4] [5] [6] [7] [8]。

據不完全統計,1993年全世界97個熱銷藥中手性藥物占20%。1997年,全世界100個熱銷藥中,有50個是單一對映體(手性藥物),手性藥物已占世界醫藥市場的半壁江山。我國手性制藥行業的今后發展方向主要是對手性藥物的創新、手性藥物的不對稱合成、外消旋藥物的拆分及對無效對映體的轉化。

開發一種新藥或者比現有藥物具有更好療改的藥物消耗巨大,且風險大。手性拆分因可以很好地規避這個風險而受到親睞。而現在大部分手性藥物的拆分仍然在使用經典的拆分方法,這些經典方法存在消耗大,有污染,效率低等一系列缺點。所以科學家們正在手性分子拆分的研究道路上不斷探索。本文在整理各種經典拆分手性藥物方法之后,簡單概述了經典拆分方法的優勢及不足,介紹一些最新的研究提取及制備手性藥物的文獻,總結了當下手性拆分的熱門方法,并對手性拆分的未來進行展望,希望為研究手性藥物提供新的想法。見表1

Table 1. Comparison of traditional disassembling methods for chiral drugs

表1. 傳統手性藥物拆分方法的對比

2. 聚整體柱分離法

整體柱(monolithic column),又稱整體固定相、棒柱、連續床等。它在柱管內原位聚合或固定化了的連續整體多孔結構,是一種新型的用于分離分析或作為反應器的多孔介質。整體柱已應用于多種色譜模式,不僅能分離和分析小分子藥物,而且能分離蛋白質等生物大分子。除此之外,整體柱還具有制備方法簡單、內部結構均勻、良好的多孔性、重現性好、較高的柱效和可快速分離等優點。將整體柱與毛細管電色譜聯用:可用于對多肽的高效快速分離 [19] [20]。Frechet將含有手性選擇器的單體作為反應單體,制成手性連續床層,實現了在CEC模式下拆分手性化合物。另外,整體柱萃取還可以與高效色譜聯用。整體柱根據制備材料的性質不同,分為無機硅膠整體柱,有機聚合體整體柱和將兩者結合的聚整體柱,聚整體由于柱結合了先前兩者的優點,成為了探討手性藥物拆分方法的熱點話題 [21] [22] [23]。

高效液相色譜法雖然高效、快速、自動化、廣泛應用于各個領域,但仍存在一定的局限。近年來,有機聚合物整體柱(Organic Polymer Monolithic Colum)已成功應用于小分子物質和蛋白質大分子物質的分離分析。然而由于整體柱在小分子物質分離中柱效不高,在大分子蛋白質的分離中選擇性不佳,因此限制了其更為深入的應用。王全 [24] 博士等人基于TAIC-MMA,即甲基丙烯酸甲酯(MMA)和三烯丙基異氰脲酸酯(TAIC)的雙功能整體柱,并在兩種單體的基礎上引入了二茂鐵(Ferrocene)、氧化石墨烯(GO)、β-環糊精(β-CD)等作為共聚單體,分別制備了五種新型的聚合物整體柱,合成了(聚) poly(TAIC-MMA)整體柱聚合物的骨架材料,利用自由基聚合原理制備了聚(Ferrocene-MMA-TAIC)整體柱,將制備的新型整體柱及建立的色譜分析方法成功的應用于小分子物質、生物樣品、手性藥物以及中藥有效成分的分離分析,同時對制備條件進行了優化。實現了對復雜生物樣品和手性藥物布洛芬的分離分析。

3. 手性離子液體在HPLC和CE中應用技術

離子液體(Ionic Liquids, ILs)是一類重要的具有顯著性質的液體分子。超過50%的商業藥物是ILS,因為結合了藥物活性陽離子和藥物活性陰離子,導致形成活性離子液體 [25]。離子液體與傳統溶劑相比更具優勢,此外,由于其可以替代傳統的有機溶劑避免傳統有機溶劑因揮發造成的環境污染,因此被譽為“綠色溶劑”。近年來,手性離子液體(Chiral Ionic Liquids, CILs)作為手性配體、背景電解質(BGE)添加劑、高效液相色譜(HPLC)中的手性固定相(CSP)和毛細管電泳(CE)技術被廣泛應用。CILs作為一種功能型離子液體,兼具了離子液體材料和手性材料的雙重性質,自Amstrong等于2004年首次將手性離子液體應用于氣相色譜以來,其在色譜領域已得到了成功應用,但在毛細管電泳手性分離領域的應用還處于起步階段 [26]。毛細管電泳作為一種新型液相分離技術,具有柱效高、分析速度快、樣品消耗少、分析模式多等優勢,在分離分析領域深受國內外科研工作者親睞。

3.1. 高效液相色譜法中的手性離子液體

高效液相色譜法操作簡便、快速、選擇性強、重現性好,通過改變流動相,在各個方面對高效液相色譜法的優化進行了控制。

3.2. 毛細管電泳中的手性離子液體

CE以其快速、廉價的特點成為分離科學的最佳技術。在各個方面,通過改變背景電解質對CE的優化進行了很大的控制。這樣,CILS可以用來解決許多手性分離問題,特別是多手性中心外消旋體的分離。CE是一種特殊的分離技術,它取決于通過運行緩沖液的外消旋體電泳遷移率的差異 [27]。

Sumby [28] 研究了一種基于乳酸的離子液體——四甲基乳酸銨(TMA-LA)。首次在CE中應用克林霉素磷酸酯(CP)建立雙選擇體系對映體分離。與單CP系統或單TMA-LA系統相比,在雙選擇系統中觀察到7種受試分株藥物(普萘洛爾、奈福泮、西酞普蘭、撲爾敏、美托洛爾、比索洛爾、艾司洛爾)的分離顯著改善。

Sandra [29] 首次報道了兩種手性離子液體(四甲基賴氨酸銨([TMA][L-Lys])和四甲基谷氨酸銨([TMA][L-Glu]))作為CE的修飾劑,而L-賴氨酸四丁基銨([TBA][L-Lys])和L-谷氨酸四丁基銨([TBA][L-Lys])在CE中的應用尚屬首次。研究了中性環糊精分離緩沖液中各離子液體的性質和濃度對每種藥物對映體的拆分和遷移時間的影響。通過改變緩沖液的濃度、酸堿度、溫度和分離電壓,使這五種化合物的對映體分離得到最佳的雙體系。

一些手性離子液體與手性試劑一起被用于手性分離。Huang [30] 等人報道了用β-CD和手性ILS在Ce中手性分離β-興奮劑。Afzal [31] 使用烷基吡啶、四烷基銨、烷基咪唑ILS和β-環糊精。結果表明,四烷基銨基離子液體的活性更高。Jin [32] 等人報道了用ILS和CD衍生物手性分離某些B-阻滯劑。用非手性白細胞介素(GTMA) CI與dm-β-cd、m-b-cd手性分離普萘洛爾、氧烯洛爾和吲哚洛爾,研究了白介素和硫化鎘濃度對分離效果的影響,并在高濃度下得到了較好的分離效果。檢測限在0.10~0.65 nm之間。采用該方法對加標尿液樣品進行了對映體分離,回收率高。Zhao [33] 等人描述了使用ILS和CDS對呋唑類抗真菌劑的對映體分離。在分析的ILS中,十二烷基三甲基氯化銨與羥丙基環糊精(HP-β-CD)效果最好。

4. 薄層色譜法(TLC)

薄層色譜法作為色譜分析的一個重要分支,具有快速、分離效率高、靈敏度高以及操作方便,無需任何設備,應用面廣和定性鑒定和定量測定均可等優點,無需對樣品進行任何處理即可取得較好發展。早在20世紀中葉,Kotake和Dalgliesh就利用薄層色譜法成功拆分了手性氨基酸對映體。盡管高效液相色譜法是分析和制備對映體分離的主要技術,但手性薄層色譜(TLC)可能是一種替代方法,尤其是在需要使用簡單設備進行快速分析的情況下。雖然關于手性藥物拆分方法的文獻如星辰大海,但近十年內關于手性薄層色譜法的文獻寥寥無幾。

最近Dubey [34] 等人用手性薄層色譜分離DL-硒代蛋氨酸和β-腎上腺素能藥物,分析方法包括使用預涂和定制制備的TLC板將吸附劑與手性選擇器浸漬,并將選擇器直接以銅金屬絡合物的形式添加到流動相。分別以奎寧和L-氨基酸作為手性選擇劑進行對映體分離。

5. 手性固定相

手性固定相(Chiral stationary phase, CSP)法作為高效液相色譜最常用的方法之一,開發出一個好的手性固定相是很有應用前景的。目前運用于高效液相色譜的手性固定相已達上千種,主要分為Prkle型(刷型)、環糊精型、大環抗生素型、冠醚型、配體交換型、蛋白質型和多糖型等。應用的最為廣泛,最為熱門的是多糖型和環糊精型手性固定相。

5.1. 多糖類手性固定相

多糖類手性固定相的典型代表為微晶纖維素和直鏈淀粉衍生物,其空間結構高度有序,具有光學活性和螺旋空穴結構的天然高分子,存在大量的手性識別位點。這對手性拆分能力有一定的提高,有時為了使拆分能力更加提高,通常將其分子上的羥基進行修繕。

喻寧波 [35] 碩士采取新型的制備方法,在低溫下將α-甲殼素直接溶于8% NaOH/4%尿素水溶液,以環氧乙烷,環氧丙烷和氣乙酸等為醚化劑,制備親水性的甲殼素衍生物,并改變醚化劑與甲殼素的物質的量之比,制備了不同分子量的甲殼素行生物。用傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)、核磁共振氫譜(HNMR)、凝膠滲透色譜(GPC)等對不同分子量的甲殼素衍生物表征。其后,將羧甲基甲殼素涂覆于氨丙基硅膠表面制備成手固定相,用12種外消旋體測試拆分性能,表現出了良好的分離能力。相較傳統的甲殼素手性固定相,羧甲基甲殼素能夠均相制備,且操作簡單便捷,反應條件溫和,需要加壓加熱,能量消耗低,且產品質量較高。

5.2. 環糊精類手性固定相

環糊精(Cyclodextin, CD),又被稱為木粉,是Vilers在1891年發現的。是一類通過α-1,4-糖苷鍵把多個葡萄糖單元連接起來的具有空腔結構的寡聚物。按照含有的葡萄糖單元數目的不同,通常由6、7、8個葡萄糖單元連接而成,環糊精可分為α-CD、β-CD、λ-CD。環糊精可作為手性選擇劑用于對映體的手性分離。Hattori合成出了氨基改性的環糊精手性固定相,首次得到了衍生化的環糊精手性固定相。目前,在環糊精手性分離研究中,發展最快、應用最廣的手性固定相是各種β-CD及其行生物,尤其是衍生化的β-CD是目前研究的主要方向。因為β-CD價格便宜易得,而且衍生化后僅可以改變其疏水性空腔的形狀和大小,能夠與更多的溶質分子形成包合配合物,擴大了β-CD固定相手性拆分的范圍,并在正相、反相和極性有機溶劑模式下均有較好的手性拆分能力 [36]。

Liao [37] 首次合成了一種乙二胺四乙酸二酰橋聯雙β-環糊精,用作手性配體,采用活潑的3-異氰酸丙基三乙氧基硅烷將其鍵合到硅膠表面,制得一種乙二胺四乙酸二酰橋聯雙β-環糊精手性固定性。采用質譜(MS)、元素分析(EA)、紅外光譜(IR)、掃描電鏡(SEM)等表征配體以及固定相的化學結構和形貌。采用酸性、堿性、中性和兩性等21種手性藥物作探針,較系統地評價新型固定相的手性色譜性能。結果表明,所制備的橋聯雙環糊精固定相適用于多種分離模式,成功地系統拆分了多類結構的藥物對映體,大多數可達完全分離。

6. 分子印跡復合膜分離

分子印跡技術的應用始于色譜領域,是分離復雜化合物的組分是很重要的一步。由于要易于制備對模板分子具有高的選擇性的材料,分子印跡聚合物因其獨特優勢而被選作性能良好的分離材料。但是傳統的分子印刷技術缺點在于,本體材料只能是小分子,對于大的模板分子難以去除。分子印跡膜(MIMs)的形成是通過將純的光學異構體模板分子結合到膜上,然后將模板分子洗脫下來,進而形成具有能夠識別模板分子以及其同類物空穴的印跡膜。MIMs能選擇性吸附對映體歸功于手性識別位點與對映體之間一對一的分子間相互作用 [38]。

Michaels和他同事在1962年進行了一次開創性研究,研究報告中第一次將分子印跡技術應用于膜制備 [39]。不同于自1972年以來傳統的分子印跡,Michaels的研究表明,多聚材料可以直接將分子識別位點引入膜內,即使原始材料與目標物沒有特定結合位點。通過表面分子印跡法將具有目標分子識別位點的分子印跡聚合物(MIP)與基膜結合。這樣的膜叫分子印跡復合膜,它不僅具有膜的特性,同時也有MIP的特異識別性,因而受到國內外研究人員的廣泛關注。吳洪 [40] 等人應用分子印跡復合膜分離手性苯丙氨酸,所得印跡膜分離因子可達1.43。Isezaki等 [41] 用電噴霧法制備了分子印跡納米纖維膜進行苯丙氨酸的分離,并對其識別位點進行了“定位”考察,發現核殼分子印跡納米纖維膜上的印跡位點數遠高與普通膜,這為應用于高通量高容量分離提供了參考。

Tang [39] 應用FRP法合成了一種具有高容量高選擇性的苯磺酸左旋氨氯地平,印跡PVDF中空纖維復合膜,并對其印跡條件進行優化,然后對吸附效果以及動力熱力學性能進行考察,最后經過實驗證明它的分離效果很好。謝佳琪 [42] 博士采用表面可控分子印跡技術與中空纖維膜相結合、雙水相萃取等技術,用聚偏氟乙烯膜作為反應的基膜制備高容量的S-苯磺酸氨氯地平分子印跡中空纖維膜,并用了多種檢測方法開展了對外消旋體苯磺酸氨氯地平拆分與檢測的研究,實驗結果實現了高效分離手性藥物

手性藥物的展望:在許多次生代謝物和一些藥劑中,都發現小分子含有與四種不同碳取代基結合的碳四元立體中心碳原子。對合成有機化學家來說,以一種對映選擇性的方式來構建這樣的化合物仍然是一個長期的挑戰。尤其是與其它官能團距離較遠的四元立體中心的合成方法還不發達,介紹了三取代烯醇與芳基硼酸的催化和對映選擇性分子間Heck型反應。該方法可直接得到四元全碳取代的B-、C-、D-、E-或F-芳基羰基化合物 [43]。此方法仍處于迷霧中尋找出路的階段,它作為星星之火為手性分子的構建提供了最新的思路和研究方向。

近日,普林斯頓大學的Robert R. Knowles和耶魯大學的Scott J. Miller等人 [44] 在ChemRxiv上發表了他們的一項重要成果:使用三種催化劑和藍光將外消旋混合物轉化為相同化合物的單一對映體。該過程通過一系列有利的電子轉移,質子轉移和氫原子轉移破壞和重構立體異構的次甲基C-H鍵。他們提出了一種新的催化去乙酰化策略,在三種不同的分子催化劑存在下,胺衍生物在可見光照射下進行自發光富集。由一個激發態銥發色團引發,該反應通過一系列有利的電子、質子和氫原子轉移步驟進行,這些步驟有助于破壞和改造立體C-H鍵。這些反應中的對映選擇性是由兩個獨立的立體選擇性步驟共同決定的,它們在催化循環中按順序發生,從而產生一個比任一步驟都高的復合選擇性。這些反應代表了利用激發態氧化還原事件在底物對映體之間產生非平衡產物分布的一種獨特且潛在的通用方法。

另外,有研究學者進行了新的研究 [45],回顧了實驗室為產生鈀氫化物而開發的方法,以及通過β-氫化物消除和遷移插入步驟對這些有用中間產物的操作。對于給定的烯烴功能化反應,仔細理解β-氫化物消除、遷移插入和轉化的動力學,使得鈀烷基中間體的選擇性功能化成為可能。這為我們提供了一種將鈀轉移到基底上所需位置以進行后續功能化的方法,使許多有用的C-H、C-O和C-C鍵形成反應得以實現。這些新的研究為手性分子的構建的發展貢獻了新的方向。

7. 總結

本文總結以上參考文獻,根據他們的實驗方法,測試表征及對數據的處理方法,找到了一些共同特征。并列出其文獻的亮點,在王全學者,Sandra及廖雪琴學者三人的研究中,他們都在實驗中引入了β-環糊精。因為β-CD及其行生物是發展最快、應用最廣、價格便宜、易得的手性固定相,尤其是衍生化的β-CD,將會是未來研究的主要方向。目前,有許多學者都在實驗方案中引入β-CD,在獲得更好的手性拆分能力的范圍內不斷試探,同時對β-CD的結構功能上進行著更加深入的研究,β-CD將會是手性拆分舞臺上的一顆璀璨明星。此外,在這三個實驗中,分別測試了在酸性、中性和堿性三種情況下的手性拆分性能,對其實驗制得的手性拆分產物進行了較系統的評估,使實驗方案更加嚴謹準確,得到最佳的手性拆分體系。更加出色的是,在這三個實驗中分別利用不同的測試方法對實驗結果進行分析。

例如,Wang利用掃描電子顯微鏡(SEM)檢測了整體柱的內部結構;通過氮吸附–解附法和壓汞法考察了整體柱的孔徑分布和比表面積等參數;Sandra研究了中性環糊精分離緩沖液中各離子液體的性質和濃度對每種藥物對映體的拆分和遷移時間的影響;Liao采用質漕(MS)、元素分析(EA)、紅外光譜(IR)、掃描電鏡(SEM)等表征配體以及固定相的化學結構和形貌。

表2總結了幾個代表性文獻的亮點,有望成為手性拆分手段及檢測手性藥物方法的未來發展方向。

Table 2. Highlights of the literature

表2. 文獻的亮點

自從人們發現含有手性因素的化學藥物對映體在人體內的藥理活性和毒性存在顯著差異后,科學家們開始了對拆分手性藥物技術的深入研究。二十世紀90年代以來,手性藥物進入市場的種類和銷售額急劇增長,對手性藥物的研究已被醫藥企業所重視。1992年美國FDA發布光學活性藥物發展綱要,要求新藥的使用說明中必須明確量化每種對映異構體的藥效作用和毒理作用,并且當兩種異構體有明顯的藥效和毒理作用差異時,必須以光學純的藥品形式上市 [46]。這些政策使得研究、發展低成本高效率的手性技術越來越重要,為廣大醫藥工業領域的研究者帶來了巨大挑戰和機遇。尤其是近些年來我國西藥發展迅速,但由于其藥物結構式不明確,對映異構體混雜等問題受到美國藥物局的限制,所以我國雖然手性藥物市場前景廣闊,但任務艱巨,挑戰極大,阻礙居多。

近年來,關于手性藥物拆分的文獻不勝其數,他們主要介紹了各種手性藥物分離技術,其中包括應用最為廣泛氣相色譜法、高效液相色譜法和毛細管電泳等。但是這些文獻中大多是針對某一特定藥物介紹一種分離方法,或是單獨介紹一種新的手性固定相,沒有綜述及概總最新的手性藥物拆分方法。本文根據各種拆分手性藥物的文獻,總結了多種經典的分離方法,并簡單地介紹了他們的優缺點,收集了近十年最新的手性藥物的提取及制備方法的文獻,以及這些熱點方法的最新進程,此外,本文介紹了手性分子構建的最新研究進展,希望給拆分各種手性藥物提供參考借鑒,并對手性藥物工業化拆分,批量化生產,提供一定的參考。

基金項目

國家自然科學基金項目批準號:21701069。遼寧省自然基金指導計劃,2019-ZD-0607。大學生創新創業項目,《復合材料的制備及分離天然產物分子的應用研究》,2019054;《分子篩孔道限域的離子液體載藥前體制備技術》,201910160028;《納米孔ITQ-44分子篩限域合成碳量子點的研究》,2019048;《水解擴散限域作用協同藥物釋放模型的應用研究》2019049。

彩3d复式玩法介绍

文章引用:
鄭爽, 王詩夢, 繆馨漫, 楊殿深, 付純剛, 錢昆. 手性藥物拆分的新進展及未來發展方向[J]. 化學工程與技術, 2019, 9(6): 435-443. https://doi.org/10.12677/HJCET.2019.96062

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